Dinâmica da infecção

O fator de transformação de crescimento beta (TGF-β, na sigla em inglês) tem sido relacionado à patogênese de diversas doenças, incluindo as infecções oportunistas causadas pelo complexo Mycobacterium avium , que afetam pessoas com o sistema imune comprometido, como os pacientes de Aids.

No entanto, o mecanismo pelo qual o TGF-β controla a replicação das bactérias do complexo Mycobacterium avium é mais intrincado do que se imaginava, de acordo com um estudo realizado por um grupo de pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

O trabalho, publicado na revista PLoS One, foi parte da pesquisa de doutorado de Carolina L’Abbate, orientada por Joel Machado Junior e Celia Regina Whitaker Carneiro, respectivamente professores do Departamento de Ciências Biológicas e do Departamento de Microbiologia, Imunobiologia e Parasitologia da Unifesp.

O estudo foi feito no âmbito do Projeto Temático “Micobactérias de importância médica no Brasil: caracterização molecular, interação com o meio ambiente e com macrófagos”, apoiado pela FAPESP, coordenado por Sylvia Luisa Pincherle Cardoso Leão e que teve Carneiro entre seus pesquisadores principais. Além deles, o artigo teve participação de Elizabeth Cristina Pérez-Hurtado e Ivone Cipriano.

De acordo com Machado Junior, ao desvendar o importante mecanismo de controle do TGF-β sobre a replicação das bactérias do complexo Mycobacterium avium, o trabalho ajuda a “compreender como funcionam as armas do inimigo”.

“O estudo traz novas perspectivas para a compreensão da influência do TGF-β sobre a resposta do hospedeiro. Quanto melhor entendermos os mecanismos pelos quais essas bactérias subvertem a resposta do hospedeiro, mais abrimos perspectivas para o design de intervenções terapêuticas mais eficazes no tratamento dessas infecções”, disse Machado à Agência FAPESP.

Segundo ele, vários patógenos que infectam macrófagos, como a Toxoplasma gondii, Leishmania amazonensis, Trypanossoma cruzi e as bactérias do complexo Mycobacterium avium, desenvolveram mecanismos capazes de induzir a produção do TGF-β, que é uma citocina – grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.

“Acreditava-se que a função do TGF-β estava associada apenas à sua capacidade imunossupressora sobre a atividade dos macrófagos, permitindo a proliferação dos patógenos dentro da célula. No entanto, neste estudo mostramos que o mecanismo é mais complexo e os efeitos dessa citocina não são tão diretos”, disse.

O estudo mostrou que os efeitos do TGF-β dependem fortemente da sua amplitude de ação. A citocina coordena a magnitude e a duração da ativação de uma quinase – enzimas que catalisam as reações de fosforilação de proteínas –, a ERK1/2, e dessa forma controla a replicação da bactéria. “Os efeitos dependem da quantidade da citocina presente no macrófago infectado e de quais vias de sinalização ela está coordenando na célula infectada”, disse Machado.

A literatura, segundo ele, já indicava que os macrófagos infectados passavam a produzir maior quantidade da citocina e, com isso, favorecia o crescimento da bactéria dentro da célula. Os cientistas da Unifesp utilizaram um modelo de macrófagos diferenciados pela citocina IL-4, que produzem de forma endógena grandes quantidades de TGF-β, mantendo altos os níveis de atividade de ERK1/2.

“Mas no modelo o efeito era o contrário: a ação do TGF-β sobre o ERK1/2 inibia a replicação da bactéria no interior da célula. Isso sugeria que esse mecanismo pode ser uma estratégia para manter a replicação intracelular de patógenos sobre controle”, explicou.

Arsenal dinâmico – As vias de sinalização intracelular são importantes componentes dos sistemas biológicos, que permitem que as células alterem seu comportamento em função de mudanças ambientais como a infecção.

“Essas vias convertem os sinais externos e geram respostas apropriadas para as mudanças do ambiente externo. Essas respostas incluem mudanças na regulação de processos metabólicos e expressão gênica. Tudo isso é determinado pela amplitude e pelo tipo do sinal que é gerado pelos estímulos. O TGF-β, portanto, funcionaria como um arsenal dinâmico no controle adicional de patógenos”, disse Machado.

(Fonte: Fábio de Castro/ Agência Fapesp)